Pierre d'Aubusson est le quatrième fils de Rainaud, seigneur du Monteil, puis de La Borne, issu de l'ancienne dynastie des vicomtes d'Aubusson.
Pierre d'Aubusson fut admis dans l'Ordre des Hospitaliers de Jérusalem au grand prieuré de Bourganeuf en 1444, et vraisemblablement reçu comme chevalier l'année suivante à Rhodes où il résida de façon quasi permanente jusqu'à sa mort. Nommé commandeur de Salins (1454) puis bailli de Lureuil (1472), il devient grand prieur de la Langue d'Auvergne en janvier 1476. Le 17 juin 1476, il est élu grand maître de l'Ordre, en remplacement de Jean-Baptiste Orsini, qui l'avait chargé, depuis plusieurs années, de diriger tous les travaux de renforcement des défenses de Rhodes, des îles du Dodécanèse occupées par les Hospitaliers, ainsi que du Château Saint-Pierre (actuelle Bodrum, Turquie).
En juin 1480, sur l'ordre exprès de Méhmet II,conquérant de Constantinople, une armée turque de 100.000 hommes met le siège devant Rhodes, défendue par 350 Hospitaliers renforcés par 500 chevaliers et 2000 hommes d'armes venus de France sous la direction d'Antoine d'Aubusson, frère aîné de Pierre. A trois reprises, les Turcs échouent dans leurs assauts contre Rhodes. Lors du troisième assaut (fin juillet) Pierre d'Aubusson paie largement de sa personne, et reçoit trois blessures. Les Ottomans lèvent le siège du 15 au 18 août après avoir perdu au moins 9000 hommes dans les combats et à la suite d'une épidémie de dysenterie.
Méhmet II meurt en mai 1481. Ses deux fils, Bajazet (Bayazîd) et Djem (nom que les Européens transformeront en "Zizim") se disputent sa succession. Djem est vaincu à deux reprises. Pour échapper au sort qui lui est promis, il demande asile auprès de Pierre d'Aubusson à Rhodes. Reçu comme un "hôte" le 30 juillet 1482, il sera en fait traité comme un otage. Pierre d'Aubusson le confie à son neveu, Guy de Blanchefort, qui lui a succédé à la tête du grand prieuré d'Auvergne, afin de le convoyer en Europe. Après avoir séjourné dans diverses commanderies des langues de Provence et d'Auvergne, Djem sera claquemuré à partir de 1486 dans la tour spécialement construite à son intention au grand prieuré de Bourganeuf, que l'on connait depuis lors sous le nom de "tour Zizim". Bajazet a proposé aux Hospitaliers, qui l'ont accepté, de verser une pension de 40.000 ducats pour "l'entretien" de son frère (autrement dit pour qu'il soit placé sous bonne garde). Divers souverains européens se disputent en effet Djem, qu'ils considèrent comme un moyen de pression sur Bajazet pour contenir l'expansion de l'empire ottoman.
Des négociations sont engagées en 1486 à Rome entre les mandataires de Pierre d'Aubusson, au premier rang desquels son vice-chancelier, Guillaume Caoursin, et le pape Innocent VIII. En échange du titre de cardinal et légat du pape en Asie conféré à Pierre d'Aubusson, de la remise des biens de deux ordres religieux militaires récemment dissous, et de la promesse du pape de ne plus intervenir dans les nominations aux dignités de l'Ordre des Hospitaliers, Djem sera remis à Innocent VIII. Il quitte Bourganeuf le 10 novembre 1488 et arrive le 13 mars 1489 à Rome où il aura pour "résidence" le chateau Saint-Ange. Bajazet fera bientôt proposer au pape Alexandre VI Borgia de faire "délivrer Djem des angoisses de ce monde" moyennant le versement de la somme colossale de 300.000 ducats, mais le pape ne donnera aucune suite à cette "requête".
C'est le roi de France, Charles VIII, entré en Italie en 1494, qui se fera remettre Djem en vue d'une hypothétique "croisade" contre le sultan en Grèce. Djem mourra à Capoue en 1495 dans des conditions mal élucidées (l'hypothèse d'un empoisonnement est au demeurant loin d'être établie)
A partir de 1481, Pierre d'Aubusson avait entrepris une réforme des statuts de l'Ordre dont il rétablit les finances, ce qui lui permit de poursuivre les travaux de fortifications de Rhodes et du Dodécanèse. Pour contrer l'expansion de l'empire ottoman, il ne cessait de presser, mais en vain, les souverains occidentaux d'organiser une "croisade". Il conduira lui-même une expédition hardie conjointement avec l'amiral vénitien Loredano en 1501. Leur tentative tournera court en raison du manque de soutien, voire de la défection des Français, des Espagnols et des Génois.
Pierre d'Aubusson est mort à Rhodes le 3 juillet 1503. Il a été inhumé dans l'église Saint-Jean. Son mausolée a été détruit à une époque indéterminée, après la prise de Rhodes par les Turcs en 1522.